Литий и риск от самоубийство при биполярно разстройство
Изследователите заключават, че поддържането на литий осигурява устойчив защитен ефект срещу самоубийства поведение при маниакално-депресивни разстройства, полза, която не е показана при нито един друг лекар лечение.
Могат ли навременната диагностика и лечение на депресия да намалят риска от самоубийство? Проучванията за ефектите от лечението върху смъртността при основни нарушения на настроението остават рядкост и се считат за трудни за етично изпълнение. Въпреки близките връзки на самоубийствата с основни афективни разстройства и свързаната с тях коморбидност, наличните доказателства са неубедителни по отношение на трайното намаляване на риска от самоубийство чрез повечето лечения за промяна на настроението, включително антидепресанти. Изследвания, предназначени да оценят клиничните ползи от лечението на стабилизиране на настроението при биполярни разстройства, осигурете обаче сравнения на степента на самоубийство със и без лечение или при различно лечение условия. Това ново изследване предоставя последователни доказателства за намалени проценти на самоубийства и опити по време на дългосрочно лечение с литий. Този ефект може да не обобщава предложените алтернативи, особено карбамазепин. Нашите неотдавнашни международни съвместни проучвания намериха убедителни доказателства за продължително намаляване на суицидните рискове по време на лечение с литий, както и рязко се увеличава скоро след прекратяването му, всички в тясна връзка с депресивни рецидиви. Депресията беше значително намалена и опитите за самоубийство бяха по-редки, когато литият беше прекратен постепенно. Тези констатации показват, че проучванията за ефектите на дългосрочното лечение върху риска от самоубийство са възможни и че по-навременната диагностика и лечение за всички форми на голяма депресия, но по-специално за биполярна депресия, следва допълнително да намали риска от самоубийство.
ВЪВЕДЕНИЕ
Рискът от преждевременна смъртност значително се увеличава при биполярни маниакално-депресивни разстройства. (1-12) Смъртният риск възниква от много висок процент на самоубийство при всички основни афективни разстройства, които са поне толкова големи при биполярно заболяване, колкото при повтаряща се голяма депресия. (1, 2, 13-16) Преглед на 30 изследвания на биполярни пациентите с разстройство установяват, че 19% от смъртните случаи (обхват в проучвания от 6% до 60%) се дължат на самоубийство. (2) Цените могат да бъдат по-ниски при никога не хоспитализирани пациенти, т.е. обаче (6, 11, 12) В допълнение към самоубийството, смъртността вероятно също се увеличава поради коморбидни, свързани със стреса, медицински разстройства, включително сърдечно-съдови и белодробни заболявания. (3-5, 7, 10) Високите проценти на нарушения в употребата на коморбидни вещества допринасят допълнително както за медицинската смъртност, така и за суициден риск (11, 17), особено при млади хора (18), при които насилието и самоубийството са водещи причини за смъртта. (11, 12, 19)
Самоубийството е силно свързано с едновременна депресия при всички форми на общите основни афективни разстройства. (2, 9, 20, 21) Заболяващият през целия живот риск от голяма депресия може да бъде както високо 10%, а разпространението на биполярни разстройства през целия живот вероятно надвишава 2% от общата популация, ако случаите на биполярния синдром тип II (депресия с хипомания) са включена. (2, 22, 23) Забележително е обаче, че само малцинство от хората, засегнати от тези силно разпространени, често смъртоносни, но обикновено лечимите големи афективни разстройства получават подходяща диагноза и лечение и често само след години закъснение или частично лечение. (8, 9, 22, 24-28) Въпреки сериозните клинични, социални и икономически ефекти от самоубийството и неговата много честа връзка с разстройствата на настроението, специфични проучвания за ефектите на лечението за промяна на настроението при суициден риск остава забележително рядко и недостатъчно, за да ръководи или рационална клинична практика, или здрава политика за обществено здраве (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30)
С оглед на клиничното и общественото значение на самоубийството при маниакално-депресивни разстройства и рядкостта на доказателства, доказващи, че съвременните методи за промяна на настроението намаляват процента на самоубийствата, ново проучване е било преразгледани. Той показва значително, трайно и евентуално уникално намаляване на поведението на самоубийства по време на продължително лечение с литиеви соли. Тези важни ефекти не са демонстрирани при други лечения за промяна на настроението.
ТЕРАПЕВТИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ В СУИЦИД
Въпреки широката клинична употреба и интензивното проучване на антидепресантите в продължение на четири десетилетия, доказателствата, че те изменят конкретно суицидното поведение или намаляват дългосрочния суициден риск малко и неубедително (9, 11, 17, 31-37) Въвеждането на селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) и други съвременни антидепресанти, които са много по-малко токсични при остри Изглежда, че предозирането от по-старите лекарства не е свързано с намаляване на процента на самоубийства (34, 38) Вместо това, въвеждането им може да е свързано с промяна в повече смъртоносни средства за самоунищожение. (39) Открихме само един доклад за значително по-нисък процент на самоубийства при пациенти с депресия, лекувани с антидепресанти в сравнение с плацебо (0,65% срещу 2,78% годишно), с още по-ниска честота на SSRI, отколкото при други антидепресанти (0,50% срещу 1,38% годишно). (37) Независимо от това, степента на самоубийства по време на лечението с антидепресанти проучване са далеч по-големи от общата популация от 0,010% до 0,015% годишно, некоригирана за лица с разстройство на настроението и други заболявания, свързани с повишено самоубийство проценти. (40)
Биполярната депресия представлява голяма или по-голямата част от времето, когато човек е болен от биполярно разстройство (24) и може да бъде инвалидизиращо или фатално (2, 7, 11, 12) Забележително е обаче, че лечението този синдром остава много по-малко проучен, отколкото депресивен до маниакална, възбудена или психотична униполярна голяма депресия. (24, 38, 41) Всъщност биполярността обикновено е критерий за изключване от проучвания за лечение с антидепресанти, очевидно за да се избегнат рисковете от преминаване от депресивна към маниакална, възбудена или психотична фаза, когато пациентите не са защитени с литий или друг агент, стабилизиращ настроението (38)
Причините за рядкостта на проучванията за ефектите на съвременното психиатрично лечение върху процента на самоубийствата не са напълно ясни. Терапевтичните изследвания на самоубийствата са ограничени по подходящ начин етично, когато фаталността е потенциална резултат, и по-специално когато се изисква прекратяване на продължаващото лечение при изследване протокол. Прекъсването на лечението все повече се разпознава като последвано от поне временно, рязко повишаване на заболеваемостта, което може да надвиши заболелия риск, свързан с нелекувана болест. Това очевидно ятрогенно явление е свързано с прекратяване на поддържащото лечение с литий (42-46), антидепресанти (47) и други психотропни средства. (44, 48) Смъртността може също да се увеличи след лечение прекъсване. (9, 11, 21, 22) Подобни реакции могат да усложнят клиничното управление. Нещо повече, те могат също да объркат много находки от изследванията в типично съобщаваното „наркотици срещу сравненията на плацебо може да не представляват ясни контрасти на лекувани срещу нелекувани лица, когато условията на плацебо представляват прекратяване на продължаващо лечение.
Избягвайки подобни рискове, повечето проучвания за ефектите от лечението върху самоубийствата са били натуралистични или са изследвали самоубийственото поведение след време като неволен резултат от контролирани лечебни проучвания. Подобни проучвания предоставят доказателства, че поддържащото лечение с литий е свързано със силно и вероятно уникален, защитен ефект срещу суицидно поведение при основни афективни разстройства и особено при биполярни синдроми. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Освен това, защитният ефект на лития може да се разшири по-широко до всички причини за смъртност при тези нарушения, въпреки че тази възможност остава много по-малко проучена. (2, 3, 5, 7)
ЦЕНИ НА ИЗКЛЮЧВАНЕ НА ЛИТИЯ И ИЗКЛ
Наскоро оценихме всички налични изследвания на литий и самоубийства от появата на дългосрочно поддържащо лечение с литий при манийни депресивни разстройства в началото на 70-те години. Проучванията бяха идентифицирани чрез компютърни търсения на литература и препратки от публикации по темата, както и чрез обсъждане на целите на проучване с колеги, които са провеждали изследвания за лечение с литий или които може би са имали достъп до непубликувани данни за степента на самоубийства при биполярно разстройство пациенти. Потърсихме данни, позволяващи оценки на процента на опити или завършени самоубийства при биполярни пациенти или смесени проби от пациенти с основни афективни разстройства, включващи биполярни маниакални депресанти. Коефициентите на самоубийства по време на поддържащото лечение с литий се сравняват със степента след прекратяване на литий или в подобни нетретирани проби, когато има такива данни.
Коефициентите на самоубийства по време на продължително лечение с литий се определят за всяко проучване и, когато е налице, проценти за пациентите, преустановени от литий или за сравними пациенти, които не са лекувани със стабилизатор на настроението, също са били определено. Честотата на самоубийствата по време на лечението с литий не е значително по-голяма при по-голям брой пациенти или по-продължително проследяване. Въпреки това много от наличните доклади бяха с недостатъци в едно или повече отношения. Ограниченията включват: (1) честа липса на контрол върху обработки, различни от литий; (2) непълно отделяне чрез диагноза или осигуряване на отделни проценти за опити за самоубийства и допълнения в някои проучвания; (3) липса на сравнения на третирани и нелекувани периоди в субекти или между групи; (4) проучване на по-малко от 50 лица / условия на лечение, въпреки сравнително ниската честота на самоубийствата; (5) несъответстващо или неточно докладване на риск с риск (времето, през което пациентът отсъства); и (6) подбор на пациенти с предишни опити за самоубийство, които могат да покажат пристрастие към повишен процент на самоубийства в някои проучвания. Някои от тези недостатъци бяха разрешени чрез директна връзка с авторите. Въпреки техните ограничения, считаме, че наличните данни са с достатъчно качество и значение, за да насърчат по-нататъшното оценяване.
Таблица 1 обобщава наличните данни относно процента на самоубийства и опити сред маниакално-депресивни пациенти на литий или извън него въз основа на докладвани по-рано (6) и нови, непубликувани мета-анализи. Резултатите показват цялостно намаляване на риска с близо седем пъти, от 1,78 до 0,26 опита за самоубийство и самоубийства на 100 пациентски години в риск (или процент от хората / година). В друг по-нов, количествен мета-анализ (L.T., непубликувана, 1999), ние оценихме степента на смъртност, приписана на самоубийство в същите проучвания, както и в допълнителни преди това недекларирани данни, любезно предоставени от международни сътрудници. В последния анализ, базиран на резултати от 18 проучвания и над 5900 маниакално-депресивни субекти, открихме: подобно намаляване на риска от процент на самоубийства средно 1,83 ± 0,26 самоубийства на 100 пациент-години при пациенти не лекувани с литий (или след прекратяване, или в паралелни групи, които не получават литий) до 0,26 ± 0,11 самоубийства на 100 пациент-години при пациенти на литий.
ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ЗАКЛЮЧЕНИЯТА
Настоящите констатации, извлечени от научната литература за литий и риск от самоубийство, показват значителна защита срещу опити за самоубийство и смъртни случаи по време на продължително лечение с литий при пациенти с биполярни маниакално-депресивни разстройства или в смесени групи от основни субекти на афективно разстройство, включващи биполярно пациенти. Въпреки че тези доказателства са силни и последователни като цяло, относителната честота на самоубийствата и ограничения размер на мнозина проучвания изискват обединяване на данни, за да се наблюдава статистически значим ефект, който не е открит при няколко индивида проучвания. В бъдещи проучвания за ефектите от лечението върху процента на самоубийствата вероятно ще са необходими големи проби и продължително излагане на риск или обединяване на данни в проучвания.
Важно е също така да се подчертае, че наблюдаваният, обединен, остатъчен риск от самоубийства, докато сте на литий, т.е. макар и много по-ниска, отколкото без третиране с литий, все още е голяма и значително надвишава общата популация цени. Средната степен на самоубийства по време на поддържащото лечение с литий, 0,26% годишно (таблица 1), е повече от 20 пъти по-голяма от годишната обща популация от около 0,010% до 0,015%, което включва и самоубийства, свързани с психиатрични заболявания. (11, 40) Очевидно непълната защита срещу свързаните с самоубийства лечението с литий може да отразява ограниченията в ефективността на самото лечение и, много вероятно, потенциално неспазване на дългосрочната поддръжка терапия.
Тъй като самоубийственото поведение е тясно свързано с едновременни депресивни или дисфорични смесени състояния при пациенти с биполярно разстройство (9, 11, 20), има вероятност остатъчният риск от самоубийство да е свързан с непълна защита срещу рецидиви на биполярно депресивно или смесено настроение състояния. Традиционно се смята, че литият осигурява по-добра защита срещу мания, отколкото срещу биполярна депресия. (27, 38) В скорошно проучване на повече от 300 биполярни I и II субекти открихме, че депресивната заболеваемост е намалена от 0,85 на 0,41 епизода годишно (подобрение от 52%) и болните от времето са намалени от 24,3% до 10,6% (намаление с 56%) преди по време на поддържащо лечение с литий. (23) Подобренията при мания или хипомания бяха малко по-големи, от 70% за честота на епизодите и 66% за маниакален период от време, с още по-голямо подобрение на хипомания при случаи от тип 11 (84% по-малко епизоди и 80% по-малко време хипомания). Съответстващите проценти на самоубийства паднаха от 2,3 на 0,36 опита за самоубийство на 100 пациентски години (подобрение от 85%) по време на преди лечение с поддържане на литий. (9, 20) Настоящите констатации показват 85% до сурово пестене на завършени самоубийства и опити (1,78 до 0,26% годишно; виж таблица 1). Тези сравнения предполагат, че защитните ефекти на ранга на лития: опити за самоубийство или самоубийства ³ хипомания> мания> биполярна депресия. Тъй като самоубийството е тясно свързано с депресията (11, 20), следва, че по-добрата защита срещу биполярна депресия трябва да бъде ключ за ограничаване на суицидалния риск при биполярни разстройства.
Не е ясно дали намаляването на процента на самоубийства по време на поддържането на литий отразява просто настроението на литий, стабилизиращо настроението, или дали други свойства на литий също допринасят. В допълнение към защита от рецидиви на биполярни депресивни и състояния със смесено настроение, тясно свързани с суицидно поведение, важни свързани ползи от лечението с литий вероятно също допринасят за намаляване на риск за самоубийство. Те могат да включват подобряване на общата емоционална стабилност, междуличностни отношения и продължително клинично проследяване, професионално функциониране, самочувствие и може би намалена коморбидна злоупотребата с наркотични вещества.
Алтернативна възможност е литийът да има ясно психобиологично действие върху суицидни и може би други агресивни поведения, вероятно отразяващи повишаващите серотонина действия на лития в лимбик предна част на мозъка. (38, 57) Тази хипотеза съответства на нарастващите доказателства за връзка между мозъчния дефицит на функционирането на серотонин и самоубийственото или друго агресивно поведение. (58-59) Ако литият предпазва от самоубийство чрез централната си серотонинергична активност, тогава се предлагат алтернативи на литий с различни фармакодинамики може да не са еднакво защитни срещу самоубийствата. По-специално, агентите за стабилизиране на настроението, които нямат свойства за повишаване на серотонина, включително повечето антиконвулсанти (27, 38), може да не предпазват от самоубийство, както и литий. Би било неразумно клинично да се предполага, че всички предполагаеми агенти за стабилизиране на настроението осигуряват подобна защита срещу самоубийство или друго импулсивно или опасно поведение.
Например, откритията от последните доклади на многоцентрово европейско съвместно проучване оспорват предположението, че всички ефективни лечения за промяна на настроението имат подобно въздействие върху процента на самоубийствата. Това проучване не открива суицидни действия сред пациентите с биполярно и шизоафективно разстройство, поддържани на литий, докато карбамазепин лечението е свързано със значително по-висок процент на самоубийства и опити за самоубийство при 1% до 2% от пациентите на човек година, изложена на риск. (60, 61) Пациентите, назначени на карбамазепин, не са били прекратени от литий (Б. Müller-Oerlinghausen, писмено съобщение, май 1997 г.), които в противен случай биха могли да увеличат риска ятрогерично. (8, 42-46) Подобна честота на опитите за самоубийство с тази, установена при карбамазепин при биполярни пациенти е установено и сред пациенти с повтаряща се еднополярна депресия, които са били поддържани дългосрочно амитриптилин, със или без невролептик. (60, 61) Тези провокативни наблюдения относно карбамазепин и амитриптилин показват необходимостта от специфични оценки на други предложени алтернативи на литий за потенциалната им дългосрочна защита срещу суициден риск при пациенти с биполярно разстройство.
Няколко лекарства се използват емпирично за лечение на пациенти с биполярно разстройство, въпреки че те остават до голяма степен непроверени за дългосрочна, стабилизираща настроението ефективност. В допълнение към карбамазепин, те включват антиконвулсанти валпроева киселина, габапентин, ламотрижин, и топирамат. Понякога се използват блокери на калциевите канали, като верапамил, нифедипин и нимодипин и по-нови, нетипични антипсихотични средства, включително клозапин и оланзапин все по-често се използват за лечение на пациенти с биполярно разстройство, насърчавани отчасти от предположение, че рискът от тардивна дискинезия е нисък. Потенциалната антисуицидна ефективност на тези средства остава неизследвана. Изключение от този модел е клозапин, за който има някои доказателства за антисуицидни и може би други антиагресивни ефекти, поне при пациенти с диагноза шизофрения. (62) Клозапин понякога се използва и може да бъде ефективен при пациенти с несъвместим с други основни ефекти или шизоафективни разстройства (63, 64), но неговите антисуицидни ефекти при пациенти с биполярно разстройство все още не са били разследвани. Противно на хипотезата, че серотонинергичната активност може да допринесе за антисуицидни ефекти, клозапин има подчертан антисеротонин активност, по-специално при 5-HT2A рецептори (65, 66), което предполага, че други механизми могат да допринесат за съобщеното му антисуицидно ефекти.
ЕФЕКТИ ОТ ПРЕКРАТЯВАНЕТО НА ЛИТИЯ НА РЕЗИКС НА СУИЦИДА
Друг фактор, който трябва да се вземе предвид при тълкуването на откритията, свързани с ефектите на лечението с литий върху процента на самоубийствата, е това повечето анализирани проучвания включват сравнения на степента на самоубийства по време на след прекратяване на дългосрочния литий лечение. В скорошно международно съвместно проучване установихме, че клиничното прекратяване на поддържащото лечение с литий е свързано с рязко увеличаване на суицидния риск при голяма, ретроспективно анализирана извадка от пациенти с биполярни I и II. (8, 9, 20, 21, 46) Честотите на опитите за самоубийство са имали намалява с повече от шест пъти по време на поддържащото лечение с литий в сравнение с години между началото на заболяването и началото на продължителната поддръжка лечение (Таблица 2). При тези пациенти почти 90% от животозастрашаващите опити за самоубийство и самоубийства са възникнали по време на депресивно или дисфорично смесено настроение състояния и предишна тежка депресия, предходни опити за самоубийство и по-млада възраст в началото на заболяването значително прогнозираха самоубийство действа.
В поразителен контраст, след прекратяване на литий (обикновено по настояване на пациента след продължителна стабилност), честотата на самоубийствата и опитите се увеличава общо 14 пъти (Таблица 2). През първата година след прекратяване на литий, афективно заболяване се появява при две трети от пациентите, а честотата на опитите за самоубийство плюс смъртните случаи се увеличава 20 пъти. Самоубийствата са били почти 13 пъти по-чести след прекратяване на литий (таблица 2). Трябва да отбележим, че понякога по-късно от лития през първата година, процентите на самоубийства бяха почти идентични с тези тези, изчислени за годините между началото на заболяването и началото на поддържания литий поддръжка. Тези открития категорично предполагат, че прекратяването на литий носи допълнителен риск не само от ранно повторение на афективната заболеваемост, но и от рязко увеличаване на самоубийственото поведение до нива, надвишаващи процентите, установени преди лечението, или в пъти по-късно от година след прекратяване лечение. Тези повишени суицидни рискове могат да бъдат свързани със стресово въздействие от самото прекратяване на лечението, което може да има допринесе за повечето контрасти, показани в таблица 1, между субекти, лекувани с литий срещу субекти, които прекратяват използване на литий. (8)
Ако спирането на лития е последвано от добавен риск за самоубийство, свързан с повторение на биполярна депресия или дисфория, тогава бавното преустановяване на лечението може да намали честотата на самоубийствата. Окуражаващите предварителни констатации показват, че след постепенното прекратяване на литий в продължение на няколко седмици, суицидният риск е намален наполовина (Таблица 2). (9, 21) Средното време до първо повтарящите се епизоди на заболяване се увеличават средно четири пъти след постепенно срещу бързо или рязко спиране на литий и средното време до биполярна депресия се забавя с около три пъти. (8, 45, 46) Очевидният защитен ефект от постепенното прекратяване литий срещу суицидалния риск може да отразява изключително значителните ползи от постепенното прекратяване срещу ранните рецидиви на афективни епизоди като ключова интервенция за промяната (8).
За авторите: Рос Дж. Baldessarini, M.D., Leonardo Tondo, M.D., and John Hennen, Ph.D., от програмата за биполярни и психотични разстройства на болницата McLean и от Международния консорциум за изследване на биполярно разстройство. Д-р Балдесарини е също професор по психиатрия (невронаука) в Харвардското медицинско училище и Директор на лабораториите за психиатрични изследвания и програмата за психофармакология в McLean Болница.
Източник: Първична психиатрия. 1999;6(9):51-56
следващия: Преглед на терапията с ламотригин (ламиктал) при биполярно разстройство
~ биполярно разстройство библиотека
~ всички статии за биполярно разстройство
