Дългосрочна медикаментозна терапия на биполярно заболяване

Стабилизаторите на настроението трябва да намалят риска от повторение на епизода, да намалят симптомите като цяло и да подобрят ежедневната функция на нашите пациенти - Списание за семейни практики, Март 2003 г. от Пол Е. Кек, младши, д.м.

Биполярното разстройство е упорито, тежко, понякога смъртоносно и болест през целия живот. Ето защо е важно да се предотвратят повтарящи се епизоди на настроение и да се потискат интеркурентните симптоми. (1) Доказателства от рандомизирани, контролирани изпитвания подкрепят ефикасността на литий, карбамазепин (тегретол), divalproex (Depakote), оланзапин (Zyprexa), и ламотригин (ламиктал) при продължително лечение на пациенти с биполярно разстройство. С появата на повече лечения очакванията се увеличават по отношение на потенциалното влияние на стабилизаторите на настроението - в комбинация с психотерапевтични интервенции - върху живота на пациентите.

литий

Променен повече от 50 години, литият остава крайъгълният камък в лечението на биполярно разстройство. (2)

литий е едно от най-добре изследваните лекарства при остро и продължително лечение и остава полезно за много пациенти. От друга страна се разработват нови лекарства за поддържащо лечение на биполярно разстройство, защото Литият не е ефективен за всички и е свързан с досадни странични ефекти за много пациенти. (2,3)

Гудуин и Джеймисън откриха, че около една трета от пациентите на монотерапия с литий остават без епизод в продължение на около 2 години. (4) Други натуралистични изследвания на резултатите от поддържащата терапия с литий откриват малко по-песимистични резултати. Значителна подгрупа пациенти с биполярно разстройство се справя добре с литий, но сега виждаме по-голям брой пациенти, които не реагират.

Тези констатации предполагат въпроса "Какво очакваме от лекарствата, стабилизиращи настроението?" Очакваме ли пълна превенция на епизодите на настроение? Тези средства със сигурност са по-полезни, ако определим ефикасността като относително намаляване на риска от повторение на епизода, цялостно намаляване на симптомите и подобряване на функцията.

Много фактори, свързани с остра реакция на литий - разгледани от д-р Фрай и др. В тази монография, също са свързани с дългосрочен отговор. Пациентите с биполярно I заболяване - особено с еуфорична или приповдигната мания - са склонни да имат по-добри дългосрочни резултати с литий, отколкото при останалите пациенти. Онези, които са се справяли добре с лития в миналото, продължават да се справят добре с лития, въпреки че броят на предишните епизоди е важен предиктор за реакция.

Карбамазепин

Многобройни проучвания са изследвали употребата на карбамазепин при поддържащо лечение с биполярно разстройство. (6) В критичен анализ на Dardennes et al от изпитвания за поддържане, сравняващи карбамазепин с литий, три от четири проучвания са установили, че агентите са сравними по ефикасност, а едно установява, че литият е по-ефективен от карбамазепин. (7) Ограниченията, присъщи на тези изпитвания за ранно поддържане, доведоха до две скорошни проучвания.

Denicoff et al сравняват ефикасността на карбамазепин, литий и комбинацията при 52 амбулаторни пациенти с биполярно разстройство I. (8) Пациентите, които са получили рандомизирано двойно сляпо лечение с карбамазепин или литий през 1-ва година, са преминали към алтернативния агент през 2-ра година и са получавали комбинацията през трета година. Допуска се адюнктивна употреба на антипсихотици, антидепресанти и бензодиазепини.

Средното време до нов маниакален епизод е значително по-дълго при комбинирана терапия (179 дни) в сравнение само с литий (90 дни) и карбамазепин (66 дни). Пациентите са значително по-малко вероятно да получат маниакален епизод по време на фазата на комбиниране (33%), отколкото с литий (11%) или карбамазепин (4%). Повечето пациенти се нуждаят от допълнително лечение по време на всяка фаза на изследване.

Greil и др. Сравняват литий и карбамазепин в открито, рандомизирано проучване за период до 2,5 години. (9) Забелязани бяха някои интересни разлики между двете лекарства:

* няма значителна разлика в процента на хоспитализация, въпреки че повече пациенти, лекувани с карбамазепин (55%), отколкото пациенти, лекувани с литий (37%), изискват хоспитализация.

* тенденция, която предполага, че карбамазепинът не е толкова ефективен като литий при предотвратяване на рецидиви - 59% срещу 40% (Фигура 1).

От друга страна, лекуваните с литий пациенти имат по-добри резултати по две мерки:

* брой пациенти, които са имали рецидив на епизод на настроение или се нуждаят от антимански или антидепресант

* рецидив на епизода на настроението, нужда от допълнително лекарство за маниакални или депресивни симптоми или отпадане поради неблагоприятни ефекти.

Последващ анализ установи, че пациентите с биполярно II заболяване или атипични особености - несъответствие с настроението, психиатрична коморбидност, психотични симптоми и дисфорична мания - са склонни да се справят по-добре с карбамазепин, отколкото с литий. (10) Тези открития са интересни, тъй като в литературата са открити сравнително малко прогнози за отговор за поддържащо лечение с карбамазепин. Общо взето, това проучване предполага, че общото количество литий е свързано с по-добър дългосрочен резултат от карбамазепин.

Депакин

Три проучвания са насочени към дългосрочната ефективност на валпроат състави при лечение на пациенти с биполярно разстройство.

Lambert и Venaud провеждат открито сравнително проучване на валпроинид спрямо литий при> 140 пациенти. (11) През 18 месеца броят на епизодите на пациент е бил малко по-малък с валпромид (0,5), отколкото с литий (0,6).

Bowden et al провеждат единственото плацебо контролирано, рандомизирано, поддържащо проучване на валпроат при пациенти с биполярно разстройство I (Фигура 2). (12) В това едногодишно проучване пациентите получават дивалпроекс, литий или плацебо. Основната мярка за резултат беше времето за рецидив на всеки епизод на настроение.

Включването на пациенти със сравнително леко биполярно заболяване вероятно обяснява липсата на значителна разлика в ефикасността между трите лечебни групи. Приблизително 40% от пациентите никога не са били хоспитализирани за маниакален епизод.

Намерен е post hoc анализ дивалпроекс е значително по-ефективен от плацебо за предотвратяване на рецидив сред пациенти, които са започнали дивалпроекс преди рандомизация и след това са били рандомизирани на дивалпроекс или плацебо. Тази група е представителна за клиничната практика.

Третото проучване за поддръжка, което сравнява divalproex с оланзапин, е описано по-късно в тази статия. (13)

---

Резюме. Прогнозите за реакция на валпроат не са толкова добре установени, колкото за литий. Прогнозите за отговор за поддържащо лечение са подобни на тези, идентифицирани за остро лечение. Засега данните сочат, че повечето подтипове на биполярно заболяване - включително бързо колоездене и смесена мания - имат сравними честота на реакция на валпроат в сравнение с литий, което води до предположението, че валпроатът може да бъде антиманик с широк спектър на действие агент. Въпреки това, повечето от тези данни относно прогнозите за отговор са от открити надлъжни проучвания, а не от рандомизирани контролирани проучвания. (14)

Olanzapine

Изследвани са три рандомизирани контролирани проучвания оланзапин ефикасност при поддържащо лечение с биполярно разстройство.

Tohen et al сравняват оланзапин с divalproex за 47 седмици при пациенти, които са отговорили на остро лечение по време на първоначално 3-седмично проучване. (13) Маниакалните симптоми намаляват значително през първите 3 седмици с двата агента, последвано от кумулативно намаляване на маниакалните симптоми във времето след изписването от болницата. По време на цялото изпитване маниакалните симптоми са намалени значително повече при пациенти, получаващи оланзапин, отколкото дивалпроекс. Депресивните симптоми се подобряват подобно в групите за лечение с оланзпаин и дивалпроекс.

Второто проучване за поддържане на оланзапин разглежда въпроса дали пациентите, които отговарят на оланзапин плюс литий или валпроат, трябва да се поддържат на комбинацията. (15) Пациентите, които са отговорили в 6-седмично проучване за остро лечение, могат или да останат на комбинирано лечение, или да възобновят монотерапията с литий или валпроат.

Установена е значително по-ниска честота на рецидиви при комбинирано лечение (45%), отколкото при монотерапия (70%). Времето за рецидив на маниакални симптоми е значително по-дълго при комбинирана терапия, отколкото само с литий или валпроат. (15) Комбинираната терапия беше значително по-ефективна за предотвратяване на маниакален рецидив, но не и за предотвратяване на депресивен рецидив (P = 0,07).

Безсънието е значително по-често в групата с монотерапия. Наддаването на тегло е по-често в комбинираната група (19%), отколкото при групата с монотерапия (6%).

Това е първото голямо проучване, което сравнява ефикасността на комбинираното лечение със стабилизатор на настроението с монотерапията във времето. Малко, едногодишно пилотно проучване, сравняващо литий с дивалпроекс и литий само, също предполага, че комбинираната терапия е по-ефективна. (16)

Третото поддържащо проучване на оланзапин е за 1 година сравнение с литий при> 400 пациенти с биполярно разстройство I. (17) Пациентите са имали клинично значими изходни маниакални симптоми - оценка на YMRS> 20 - и поне два маниакални или смесени епизода в рамките на 6 години преди влизането в изследването.

Скоростта на маниакален рецидив с оланзапин или литий не се различава значително през първите 150 дни от изпитването, но след това скоростта е значително по-ниска за групата с оланзапин. Като цяло, 27% от пациентите, получаващи литий, се рецидивират в мания, в сравнение с 12% от пациентите, получаващи оланзапин. По-малко пациенти, приемащи оланзапин (14%), отколкото литий (23%), изискват прием в стационар за рецидив. Степента на рецидив на депресията не се различава значително.

Значително повече пациенти, получаващи литий, съобщават за безсъние, гадене и маниакални симптоми. Значително повече пациенти, получаващи оланзапин, съобщават за депресивни симптоми, сънливост и наддаване на тегло.

Тардивна дискинезия. Друг съществен въпрос относно безопасността на оланзапин и всеки друг нетипичен антипсихотик при поддържащо лечение на биполярно разстройство е дали тези средства предизвикват тардивна дискинезия (TD). Едногодишно открито проучване на оланзапин, включващо 98 пациенти с биполярно разстройство I, не открива случаи на ТД. (18)

Ламотрижин

Две проучвания - почти идентични по дизайн - показват това ламотрижин е по-ефективен от плацебо за забавяне на времето за рецидив в биполярна депресия. (19,20) Първото проучване на рандомизирани пациенти на литий, ламотригин или плацебо след маниакален епизод беше стабилизирано. (19) Второто проучване използва същата схема на рандомизация, но записани пациенти след биполярно депресивен епизод беше стабилизиран. (27)

В първото проучване литият и ламотригинът са значително по-ефективни от плацебо за удължаване на времето до интервенция за всеки епизод на настроение: (20)

* Lamotrigine - но не и литий - беше значително по-ефективен за предотвратяване или удължаване на времето за интервенция за депресия.

* Литият - но не и ламотригинът - беше значително по-ефективен от плацебо при забавяне на времето за интервенция за маниакален епизод.

Във второто проучване ламотригинът и литият са значително по-ефективни от плацебо за удължаване на времето до интервенция за епизод на настроение, без разлика между причинителите. (27) Само ламотригинът беше значително по-ефективен от плацебо във време на интервенция за депресия. Литият - но не и ламотригинът - беше значително по-ефективен от плацебо във времето до интервенция при мания.

резюме

Данните от рандомизирани, контролирани проучвания подкрепят ефикасността на литий, ламотригин и оланзапин като основни средства при дългосрочно лечение на пациенти с биполярно разстройство. По-малко съществени доказателства подкрепят ефикасността на карбамазепин и валпроат. Изглежда, че Lamotrigine има по-голяма ефективност за предотвратяване на биполярни депресивни епизоди, докато литият може да има по-голяма ефикасност при предотвратяване на биполярни маниакални епизоди.

Оланзапин е по-ефективен от литий за предотвратяване на биполярни маниакални епизоди. Ефикасността на Olanzapine за предотвратяване на биполярни депресивни епизоди изисква изясняване при плацебо-контролирани проучвания. В малкото контролирани изпитвания, комбинираните стратегии за поддържане са били по-ефективни за предотвратяване на рецидив, отколкото терапиите със стабилизатор на настроението.

За автора: Пол Е. Кек-младши, доктор по медицина е професор по психиатрия, фармакология и невронауки и заместник-председател по научни изследвания в катедрата по психиатрия в Университета в Синсинати. Тази статия се появи в списанието за семейната практика, Март 2003 г.

следващия:Остра фаза на биполярно лечение
~ биполярно разстройство библиотека
~ всички статии за биполярно разстройство

---

Препратки

(1.) Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ и др. Дългосрочната естествена история на седмичното симптоматично състояние на биполярно I разстройство. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 530-7.

(2.) Keck PE, Jr. McElroy SL. Лечение на биполярно разстройство. В: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds). Американският учебник по психиатрия по психофармакология (3-то изд.). Вашингтон, окръг Колумбия: Американско психиатрично издателство (в печата)

(3.) Hirschfeld RM, Bowden CL, Gitlin MJ, et al. Практически насоки за лечение на пациенти с биполярно разстройство (rev). Am J Psychiatry 2002; 159 (доп): 1-50

(4.) FK Goodwin, Jamison KR. Маниакално-депресивна болест. Ню Йорк: Oxford University Press, 1990.

(5.) Frye MA, Gitlin MJ. Altshuler LL Лечение на остра мания. Текуща психиатрия 2003; 3 (супл. 1): 10-13.

(6.) Keck PE, Jr, McElroy SL, Nemeroff CB, Антиконвулсанти при лечение на биполярно разстройство. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992; 4: 395-405.

(7.) Dardennes R, Even C, Bange F, Heim A. Сравнение на карбамазепин и литиева профилактика на биполярни разстройства. Мета-анализ. Br J Psychiatry 1995; 166: 378-81.

(8.) Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO. Леверич Г.С., Пост РМ. Сравнителна профилактична ефективност на литий, карбамазепин и комбинацията при биполярно разстройство. J Clin Psychiatry 1997; 58: 470-8.

(9.) Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N. и др. Литий срещу карбамазепин при поддържащото лечение на биполярни разстройства: рандомизирано проучване. J Affect Disord 1997; 43: 151-61

(10.) Kleindienst N, Greil W. Диференциална ефикасност на литий и карбамазепин в профилактиката на биполярно разстройство: резултати от MAP проучването. Neuropsychobiology 2000; 42 (supl. 1): 2-10.

(11.) Lambert P, Venaud G. Сравнително изследване на валпромид срещу литий при лечение на афективни разстройства. Nervure 1992; 5: 57-62

(12.) Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. Рандомизирано, плацебо контролирано 12-месечно проучване на дивалпроекс и литий при лечение на амбулаторни пациенти с биполярно разстройство I. Изследователска група за поддръжка на Divalproex. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481-9.

(13) Tohen M, Baker RW, Altshuler LL и др. Оланзапин срещу divalproex при лечение на остра мания. Am J Psychiatry 2002; 159: 1011-7.

(14.) Calabrese JR, Faremi SH, Kujawa M, Woyshville MJ. Прогнози за реакция на стабилизатори на настроението. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (supl. 1): S24-31.

(15.) Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T, et al. Оланзапин, комбиниран с литий или валпроат, за предотвратяване на рецидиви на биполярно разстройство: 18-месечно проучване (представяне на хартия). Бостън: Годишна среща на Конгреса на психиатричните и психични заболявания в САЩ, 2001 г.

(16.) Соломон DA, Ryan CE, Keitner GI и др. Пилотно проучване на литиев карбонат плюс divalproex натрий за продължение и поддържащо лечение на пациенти с биполярно разстройство I. J Clin Psychiatry 1997; 58: 95-9.

(17.) Тохен М. Marneros A, Bowden CL, et al. Оланзапин срещу литий при профилактика на рецидиви при биполярно разстройство: рандомизирано двойно-сляпо контролирано 12-месечно клинично изпитване (представяне на хартия). Фрайбург, Германия: Биполярна конференция на Европейската фондация Стенли, 2002 г.

(18.) Sunger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen ME Дългосрочна терапия с оланзапин при лечение на биполярно разстройство I: проучване на фазата на продължителен етап на отваряне. J Clin Psychiatry 2001; 62: 273-81.

(19.) Calabrese JR, MD Shelton, DJ Rapport. Kimmel SE, Eljah O, Дългосрочно лечение на биполярно разстройство с ламотригин J Clin Psychiatry 2002; 63 (supll 10): 18-22.

(20.) Bowden CL. Ламотригин при лечение на биполярно разстройство. Експертно мнение фармакотер 2002; 3: 1513-9

следващия:Остра фаза на биполярно лечение
~ биполярно разстройство библиотека
~ всички статии за биполярно разстройство